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Aktinische Keratosen im Licht der Immunmodulation

Sequenztherapie optimiert nachhaltig den Therapieerfolg

Aktinische Keratosen sind zu einer Volkskrankheit avanciert; die Tendenz ist stetig steigend. Hohe Transformationsraten zum manifesten Plattenepithel-karzinom und eine ausgeprägte Rezidivneigung erfordern innovative Ansätze für Prophylaxe und Therapie. Neue pathophysiologische Erkenntnisse sowie aktuelle Studiendaten sprechen für die sequentielle Kombination aus photodynamischer Therapie (PDT) gefolgt von einer topischen Immunmodulation, so das Fazit eines Expertengesprächs anlässlich der 11. Jahrestagung der European Society for Photodynamic Therapy*.

Die Prävalenz aktinischer Keratosen variiert in Abhängigkeit von der geografischen Region. Sie liegt z.B. in Australien bei etwa 40–50% der über    40-jährigen pro Jahr, in nördlichen Län dern bei 11–26%. „Langjährige Exposition gegen über UV-Strahlung ist der stärkste Risikofaktor für die Entwicklung aktinischer Keratosen“, betonte Prof. Thomas Dirschka, Düsseldorf. Die kumulative UVBelastung erklärt, warum die Inzidenz im Alter über 70 Jahren explosionsartig ansteigt.

Keine kosmetische Bagatelle, sondern Carcinoma in situ

Aktinische Keratosen sind per Definitionem ein UV-bedingtes, frühes, auf die Epidermis begrenztes Plattenepithelkarzinom (Carcinoma in situ). Unter dem Einfluss von UVStrahlen kommt es zu einer neoplastischen Transformation mit DNA-Punktmutationen (Pyrimidin-Dimere) der Keratinozyten sowie zu einer UV-induzierten Suppression der zellvermittelten Immunität. Diese Immunsup- pression verhindert die Immunüberwachung und die Zerstörung neo-plastischer Zellen durch das Immunsystem. Die Immunsuppression ist damit ein zentraler Prozess im karzinogenen Kontinuum von der aktinischen Keratose zum invasiven Plattenepithel karzinom. Das Risiko für die Progredienz zum invasiven Karzinom ist abhängig von der Anzahl der Läsionen. Bei Patienten mit unbehandelten einzelnen Läsionen beträgt das 10-Jahres-Risiko 6–16%, bei multiplen Läsionen 10–20%. „Konsequenter Lichtschutz ist die wirksamste prophylaktische Maßnahme“, betonte Dirschka. Er hat auch im fortgeschrit-tenenLebensalter unverändert seine Berechtigung, da selbst dann noch das Risiko für die Entwicklung neuer Läsionen reduziert werden kann. Vor diesem Hintergrund wurde von den Experten des Onkoderm-Netzwerks ein innovatives 4-Stufen-Lichtschutzkonzept entwickelt (siehe unten).

Gezielte Flächentherapie indiziert

Als Carcinoma in situ besteht bei aktinischen Keratosen generell Behandlungs-bedarf. Ablative Me tho den wie Kryotherapie, Exzision, Kürettage und Laser sowie zytotoxische Substanzen wie 5FU zerstören zwar die sichtbaren Läsionen, haben jedoch keinen Einfluss auf die zugrundeliegende Immunsuppression. Dies erklärt die hohe Rezidivrate nach der Anwendung dieser Methoden. Ein weiterer Aspekt sind subklinische Läsionen, die sich aufgrund des meist flächigen Auftretens aktinischer Keratosen in der unmittelbaren Nachbarschaft klinisch manifester Läsionen finden. Sie werden durch die oben genannten ablativen Verfahren nicht beeinflusst. Werden sie klinisch manifest, sind erneute Behandlungen notwendig. Hinzu kommt ein im Allgemeinen nur unbefriedigendes kosmetisches Ergebnis. Die beiden am häufigsten eingesetzten Methoden zur Flächentherapie aktinischer Keratosen sind die photodynamische Therapie (PDT) und der topische Immunmodulator Imiquimod (Aldara® 5% Creme). Nach der Leitlinie „Aktinische Keratose“ der DDG (AWMF, 2004) kann mithilfe der PDT nach ein bis zwei Zyklen in 70–90% der Fälle eine Abheilung der Läsionen erzielt werden. Das kosmetische Ergebnis ist besser als nach ablativen Verfahren. Doch trotz dieser initialen Erfolge muss die PDT oft wiederholt werden, da sub-klinische Läsionen nicht demaskiert und nicht zur Abheilung gebracht werden.

Sequenztherapie für einen nachhaltigen Therapieerfolg

Nach den Worten von Prof. Uwe Reinhold, Bonn, sprechen neue Erkenntnisse dafür, dass die sequentielle Kombination von PDT mit dem Immunmodulator Imiquimod eine sinnvolle Therapiestrategie darstellen könnte: „Eine Nach-behandlung nach erfolgter PDT mit Imiquimod könnte verbliebene Restlä-sionen verringern oder sogar eliminieren, sodass die Nachhaltigkeit des Behandlungseffekts der PDT durch den Einsatz von Imiquimod verbessert wird“, betonte Reinhold. In diese Richtung weisen auch die Ergebnisse einer aktuellen Vergleichsstudie, die Prof. Eduardo Nagore, Valencia, Spanien, auf dem Euro-PDT-Meeting vorstellte. In der prospektiven, randomisierten Studie wurden 136 Patienten mit aktinischen Keratosen im Gesichtsbereich oder auf der unbehaarten Kopfhaut entweder mit PDT allein, mit einer Imiquimod-Monotherapie oder sequentiell mit beiden Methoden behandelt. Das sowohl klinisch als auch histologisch beste Ergebnis wurde mit der Sequenztherapie PDT-Imiquimod erzielt. Darüber hinaus waren imiquimod induzierte inflammatorische Reaktionen nach der vorgeschalteten PDT erheblich geringer ausgeprägt als bei alleiniger Imiquimodan wendung. Nach der Ansicht der spanischen Studienautoren stellt die Sequenztherapie mit einem Zyklus PDT gefolgt von Imiquimod die optimale Strategie zur Flächentherapie aktinischer Keratosen im Gesichts- und Glatzenbereich dar. Diese Daten stehen in Einklang mit den Ergebnissen einer randomisierten, placebokontrollierten Split-Face-Studie (Shaffelburg M. J Drug Dermatol 2009;8:35–9), in der die Sequenztherapie mit PDT-Imiquimod zu signifikant höheren Abheilungsraten als die PDT allein geführt hatte (nach zwölf Monaten 89,9% versus 74,5%; p = 0,0023).

Immunmodulator entzieht der aktinischen Keratose die Basis

Imiquimod ist der erste Vertreter der neuen Klasse der „Immune Response Modifiers“ (IRM). Die Substanz bindet an den Toll-like-Rezeptor (TLR) 7. Toll-like-Rezeptoren sind der wichtigste Teil des angeborenen Immunsystems. Sie bestehen aus einer Gruppe von bisher zehn bekannten Rezeptoren (TLR 1–10), die pathogene Strukturen erkennen und auf antigenpräsentierenden Zellen exprimiert werden. Den dritische Zellen stellen die Verbindung zur erworbenen Immunität her. Je nach Antigen wird entweder eine spezifische Th2- oder eine Th1-Immunreaktion ausgelöst. Damit aktiviert Imiquimod durch seine Bindung an TLR 7 sowohl das angeborene als auch das erworbene Immunsystem. Dies erklärt zum einen die inflammatorische Reaktion unter der Therapie mit Imiquimod und zum anderen die Demaskierung subklinischer Läsionen im Rahmen einer Flächentherapie. Die imiquimodinduzierte Immunreaktion betrifft ausschließlich die aktinischen Läsionen, gesunde Haut bleibt unbeeinträchtigt. Die Intensität dieser lokalen Immunantwort korreliert eng mit dem Behandlungserfolg. „Es ist daher wichtig, den Patienten darüber aufzuklären, dass die lokale Immunantwort ein sichtbares Zeichen dafür sein kann, dass Imiquimod wirkt; eine gezielte Aufklärung vor Therapiebeginn kann den Praxisablauf erleichtern“, so Dirschka. Das Vorhandensein von stärkeren Haut reaktionen korreliert mit einer höheren Abheilungsrate.

Vorgeschaltete PDT erhöht den Behandlungskomfort

Imiquimodinduzierte Erytheme werden erheblich abgeschwächt, wenn eine PDT der Imiquimodtherapie vorgeschaltet wird. Die Ergebnisse der aktuellen spanischen Studie haben diese Erfahrung aus der Praxis untermauert. Für die Patienten bedeutet dies einen erhöhten Behandlungskomfort. Außerdem: „Die vollständige Abheilung der aktinischen Keratosen nach der PDTImiquimod- Therapie spiegelt sich in einem hervorragenden kosmetischen Ergebnis wider“, so Dirschka. Vor dem Hintergrund dieser neuen Erkenntnisse, wäre es wünschenswert, dass sich die Sequenztherapie bestehend aus PDT gefolgt von Imiquimod in der Praxis stärker etablieren würde. Über das praktische Vorgehen sprechen die Experten Dirschka und Reinhold im Interview auf Seite 4.

Neues 4-Stufen-UV-Schutzmodell für den individualisierten Lichtschutz Sicher in die Sonne

Ein individualisiertes Lichtschutzkonzept bietet den besten Schutz vor Lichtschäden und Hautkrebs. Ein solches innovatives standardisiertes Konzept für die Lichtschutzberatung in der dermatologischen Praxis wurde jüngst von der Fachgruppe Lichtschutzberatung innerhalb des bundesweiten Netzwerkes niedergelassener Dermato-Onkologen entwickelt. Die Inzidenz des nicht-melanozytären Hautkrebs hat sich seit den 1960er-Jahren alle zehn Jahre verdoppelt. Dieser besorgniserregen de Anstieg führte dazu, dass 2009 die Welt gesundheitsorganisation (WHO) die UVStrahlung in die Liste der für Menschenkrebserregenden Faktoren aufnahm.  

Aufklärung in der Hand des Dermatologen

Hautärzte sind der zentrale und kompetente Ansprechpartner, wenn es um die Information und individuelle Beratung über geeignete und notwendige Hautschutz maßnahmen geht. Die bisherige Lichtschutzberatung weist jedoch oftmals eine hohe Variabilität auf und es fehlen einheitliche, standardisierte und praktikabel umsetzbare Lichtschutzkonzepte. Das Netzwerk nieder-gelassener Dermato-Onkologen (onkoderm e.V.) hat daher ein 4-Stufen-UV-Schutzmodell entwickelt, in dem erstmals sowohl das individuelle UVRisiko als auch die individuelle UV-Exposition berücksichtigt und aus der Kombination dieser beiden Einflußgrößen eine individuelle UV-Schutz-empfehlung abgegeben wird. Sowohl bei den Hauttypen, als auch bei der Intensität der UV-Exposition werden vier unterschiedliche Risikostufen unterschieden (jeweils von normal bis sehr stark erhöht), aus der Kombination ergeben sich entsprechend abgestufte Lichtschutzempfehlungen. Dieses Konzept wurde in einer laienverständlichen Form als Patientenbroschüre umgesetzt. In der Patientenbroschüre wird ausdrücklich auf die Rolle des Dermatologen hingewiesen, der das individuelle Risikoprofil im Rahmen der Anamnese und der körperlichen Untersuchung erfassen kann. Der praktische Lichtschutz basiert auf den folgenden vier Komponenten:

Verhaltensregeln

Die Anwendung von Lichtschutzcremes und Lichtschutzfaktoren: Der UVA-Schutz eines Präparates sollte dabei mindestens ein Drittel des auf dem Produkt ausgewiesenenUV-B-Schutzes betragen.   Oraler Lichtschutz: Gerade bei Körperstellen wie Ohren oder Scheitel kann ein oraler Lichtschutz wesentlich zur Vermeidung son nenbedingter Schäden beitragen. In wissen- schaftliche Untersuchungen erwies sich der Extrakt einer zentral-amerikanischen Farnpflanze (Polypodium Leucotomus Extrakt- PLE) als photoprotektiv. Durch die Einnahme von PLE kann ein LSF von drei bis vier erreicht werden. Textiler Lichtschutz: Dicht gewebtes Gewebe und dunkle Farben bieten einen höheren UV-Schutz Die unten abgebildete Tabelle verdeutlicht, dass bei höherem Risikoprofil auch bei geringer UV-Exposition bereits ein hoher Lichtschutz erforderlich ist (Tab. 1).

Lichtschutz fängt beim Verhalten an

Im 4-Stufen-UV-Schutzmodell wird empfohlen, grundsätzlich auf den Besuch von Solarien oder die Benutzung von Bräunungsanlagen zu verzichten. In sonnenreichen Regionen sollten Aktivitäten im Freien in der Mittagszeit ver-mieden werden. Oft wird nicht berücksichtigt, dass der Zeitpunkt des Sonn-höchststands abhängig von der geografischen Lage ist: In den meisten Orten Mittel-, West- und Südeuropas liegt der Sonnenhöchststand deutlich nach zwölf Uhr mittags. Zudem werden Patienten in der Broschüre auf spezielle Witterungsverhältnisse (Reflexion von Sand und Schnee, hohe UV-Strahlung in großen Höhen) hingewiesen. Schließlich wird auf die Empfindlichkeit besonderer Gruppen (Kleinkinder, Patienten, die Immunsuppressiva einnehmen) eingegangen. In dem hier vorgestellten risikoadaptierten Modell wurden derzeit veröffentlichte Studien, Leitlinien und Empfehlungen berück-sichtigt; der Dermatologe gilt als Angelpunkt der Lichtschutzberatung.

Innovative Behandlung aktinischer Keratosen

Kombinationstherapie vereint bessere Wirksamkeit mit überlegener Verträglichkeit

Die Vorzüge einer sequenziellen Kombinationsbehandlung bestehend aus der photodynamischen Therapie (PDT) gefolgt von Imiquimod erklären im Interview Prof. Dr. Thomas Dirschka, Düsseldorf, und Prof. Dr. Uwe Reinhold, Bonn.

Warum empfiehlt sich die Kombination aus Imiquimod und PDT bei aktinischer Keratose?

Dirschka: Der größte Vorteil dieser Kombination besteht darin, dass hierbei additive Wirkeffekte bestehen, jedoch die Nebenwirkungen von Imiquimod abgeschwächt sind. Dies lässt sich dadurch erklären, dass durch die vorhergehende photodynamische Therapie bereits Zielstrukturen, d.h. patho- logisch veränderte Keratinozyten, verringert werden. Denn Photosensibila-toren reichern sich besonders in maligne transformiertem Gewebe an, welches durch die nachfolgende Bestrahlung dann zerstört wird. Bei der anschließenden Behandlung mit Imiquimod sind erheblich weniger pathologische Zellen vorhanden, sodass die imiquimodbedingten entzündlichen Lokalreaktionen auch geringer ausfallen.

Wie ist die Wirkverstärkung der beiden Therapien zu erklären?

Reinhold: Die phototoxische Reaktion im Rahmen der PDT führt bereits zu einer Apoptose von Tumorzellen, zudem wird hierdurch eine zelluläre Immunant-wort angeregt. Es können jedoch bei der Behandlung einer flächenhaften Kanzerisation nicht alle pathologisch veränderten Zellen erfasst werden. Durch die nachgeschaltete Lokaltherapie mit Imiquimod werden zusätzlich Effektor-T-Zellen aktiviert, welche die verbliebenen pathologischen Zellen abtöten.

Was ist der besondere Vorteil einer solchen Kombination?

Dirschka: Durch den additiven Effekt rechnen wir hier mit einer prolongierten time-to relapse. Darüber hinaus ist unserer Erfahrung zufolge das kosmetische Behandlungsergebnis bei dieser Kombination hervorragend.

Wie ist die Verträglichkeit einer solchen Kombination?

Reinhold: Durch die vorgeschaltete PDT fallen die entzündlichen Lokal-reaktionen auf die Behandlung mit Imiquimod deutlich geringer aus, die Tolerabilität ist dadurch besser als bei alleiniger Imiquimodtherapie. Allerdings klagen manche Patienten, besonders solche mit ausgeprägter Feldkanzerisa-tion, auch über Schmerzen bei der PDT.

Was ist bei der Aufklärung der Patienten zu beachten?

Dirschka: Bei ausgeprägten aktinischen Keratosen kommt es praktisch immer zu einem Rezidiv. Die meisten Patienten kennen diese Problematik bereits. Ihnen dürfte sich schnell der Sinn einer solchen Kombination erschließen, nämlich die Möglichkeit eines längeren Zeitintervalls bis zum Rezidiv.

Wie ist die Rezidivrate im Vergleich zu konventionellen Behandlungsoptionen?

Reinhold: Aufgrund der bisher geringen Studiendaten kann diese Frage noch nicht exakt beantwortet werden. Darüber hinaus ist der Begriff Rezidiv derzeit unscharf definiert: Beinhaltet dieser einen Zeitraum von drei, sechs oder zwölf Monaten? Anzunehmen ist, dass die Nachhaltigkeit des Behandlungseffekts der PDT durch die folgende Imiquimodtherapie verbessert wird.

Bei welchen Patienten setzen sie diese Behandlungsmethode bevorzugt ein?

Dirschka: Die Kombination eignet sich besonders für Patienten mit ausgedehnter Feldkanzerisation, sodass ich sie bei solchen Patienten bevorzugt einsetze.

Wird sich diese Behandlung in Zukunft durchsetzen?

Reinhold: Dies wäre wünschenswert. Jedenfalls erweitert die Kombinationsthe- rapie die Chancen einer verlängerten Zeit bis zum Rezidiv und kann insbesondere bei Patienten, die schon häufigere PDTs hatten, den Behandlungs-erfolg verfestigen.

Welches Behandlungsschema wählen Sie bei dieser Kombination?

Dirschka: Wir beginnen mit zwei Zyklen PDT im Abstand von ein bis zwei Wochen. Zwei Wochen später beginnen wir mit Aldara, z.B. drei Anwendungen pro Woche und setzen dies über vier Wochen fort.

Warum wird zuerst die PDT durchgeführt?

Reinhold: Durch die PDT wird zunächst die Masse der aktinisch geschädigten Zellen signifikant reduziert. Die nachgeschaltete Wirkung von Imiquimod erstreckt sich auf eine deutlich verminderte Zielpopulation und geht daher mit einer geringeren lokalen Entzündungsreaktion und hierdurch einer verbesserten lokalen Verträglichkeit einher.

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