Aktinische Keratosen nehmen immer weiter zu. Eine rechtzeitige Diagnose gewinnt ebenso an Bedeutung wie zuverlässige Therapiestrategien, die wegen des hohen Rezidivrisikos auch auf langfristige Effektivität ausgelegt sind.

(von Prof. Thomas Dirschka und Prof. Uwe Reinhold)

Aktinische Keratosen gehören zu den häufigsten Diagnosen der dermatologischen Praxis. In den USA sind aktinische Keratosen bereits heute der
dritthäufigste Grund, einen Dermatologen aufzusuchen. In den letzten Jahren konnte sich ein Konzept durchsetzen, das aktinische Keratosen als früheste Entwicklungsstufe eines Plattenepithelkarzinoms in situ (präinvasives Plattenepithelkarzinom) einstuft. Die zunehmende Lebenserwartung der Menschen gepaart mit ansteigender kumulativer UV-Exposition werden bereits in näherer Zukunft aktinische Keratosen noch stärker in den Fokus der Dermatologen rückenund diese zu einem relevanten gesundheitsökonomischen Faktor machen.

Bislang zielten Therapien darauf ab, sichtbare Einzelläsionen durch diverse Verfahren zu beseitigen.
Oft ist jedoch eine klinisch sichtbare aktinische Keratose in ein größeres Umfeld eingebunden, in dem bereits histologische und/oder molekularbiologische Zellveränderungen nachgewiesen werden können. Es hat sich deshalb neben der sogenannten „lesion-directed-therapy“, die der Entfernung von Einzelläsionen dient, ein Konzept durchgesetzt, dass die Bedeutung eines Hautareals als Ganzes betont. In diesem Zusammenhang wird der Begriff „Feldkanzerisierung“ verwendet, der die flächige Ausbreitung der aktinischen Schädigung kennzeichnet. Neben den „lesion-directed-therapies“ setzen sich deshalb zunehmend Therapieverfahren durch, die auch eine angemessene Behandlung eines größeren Hautareals ermöglichen.

Die Bedeutung angemessener therapeutischer Maßnahmen bei aktinischen Keratosen kann nicht ausreichend betont werden. Es handelt sich nicht, wie oft aus Patientensicht geäußert, um nur kosmetisch störende „Banalitäten“. In der Literatur wird der Übergang in ein invasives Plattenepithelkarzinom bei 6–16% der aktinischen Keratosen angegeben. Eine besondere Beachtung muss in diesem Zusammenhang organtransplantierten Patienten zukommen, da aufgrund erforderlicher Immunsuppression bei 30% bestehender aktinischer Keratosen eine Progression zu einem invasiven Plattenepithelkarzinom droht. Etwa 20% der aktinischen Keratosen können hingegen auch eine Spontanremission erfahren, insbesondere wenn konsequenter Schutz vor ultravioletter Strahlung gewährleistet ist.

Klinik

Aktinische Keratosen sind selten einzeln stehende, oft flächenhafte Hyperkeratosen im Bereich aktinisch exponierter Hautareale (sogennannte Sonnenbalkone: Nase, Ohrmuschel, Stirn, „Glatze“, Dekolleté, Handrücken, Unterarmstreckseite). Sie imponieren zunächst als kleine, kaum sichtbare, aber tastbare Hyperkeratosen. In ihrer weiteren Entwicklung können sie rötlich und gelegentlich pigmentiert sein. Sie sind zunächst oft eindeutiger durch Palpation als durch Inspektion in ihrer Ausdehnung zu erfassen (schmirgelpapierartige Rauigkeit). Meist besteht zusätzlich ein chronischer Lichtschaden der Haut (z.B. solare Elastose und/oder Poikilodermie). Ein wichtiges, oft vorhandenes klinisches Merkmal ist die Schmerzhaftigkeit bei leichtem Kratzen oder bei Sonnenexposition. In vielen Fällen besteht bei Diagnosestellung bereits eine flächige Ausbreitung mit rauem Palpationsbefund (v.a. im Bereich der unbehaarten Kopfhaut). Später können entzündliche Veränderungen hinzutreten. Klinische Subtypen sind erythematöse aktinische Keratosen, keratotische aktinische Keratosen und pigmentierte aktinische Keratosen.

Diagnose

Die Diagnose aktinischer Keratosen erfolgt klinisch. Eine Biopsie ist nur dann erforderlich, wenn ausgeprägte hyperkeratotische und/oder entzündliche
Hautveränderungen bestehen und fokal ein Übergang in ein invasives spinozelluläres Karzinom klinisch nicht ausgeschlossen werden kann. Dabei sollte bei ausgeprägter Feldkanzerisierung eine Biopsie aus der prominentesten klinischen Veränderung genommen werden. Die Auflichtmikroskopie kann bei der Abgrenzung relevanter Differenzialdiagnosen hilfreich sein. Insbesondere können bei pigmentierten aktinischen Keratosen die Lentigo maligna und die seborrhoische Keratose differenziert werden. Das auflichtmikoskopische Bild der aktinischen Keratose wird durch schiefergraue Punkte und zahlreiche kurze Streifen gekennzeichnet, die die Haarfollikel umgeben. Es imponiert ein anulär-granuläres Muster. Asymmetrisch pigmentierte Follikelöffnungen, wie sie für die Lentigo maligna kennzeichnend sind, fehlen. Sogenannte Pseudohornzysten fehlen ebenfalls; sie sind für die seborrhoische Keratose charakteristisch.

Eine zunehmend wichtige Ergänzung in der Diagnostik aktinischer Keratosen nimmt die Fluoreszenzdiagnostik ein. 5-Aminolaevulinsäure (ALA) – bzw. ALA-Methylester-haltige Gele oder Cremes werden nach Inkubation durch Epithelzellen in Protoporphyrin IX (PP IX) umgewandelt – und zwar bevorzugt durch Tumorzellen. Durch Beleuchtung mit Woodlicht kann eine rötliche Fluoreszenz nachgewiesen werden, die die aktinischen Keratosen kennzeichnet und oft über den klinischen sichtbaren Bereich hinausreicht bzw. auch klinisch unauffällige Epithelbereiche sichtbar macht. Hierbei handelt es sich um subklinische Areale aktinischer Schädigung. Das Verfahren ist also zur Eingrenzung aktinischer Keratosen sowie zur Kontrolle des Therapieeffekts einsetzbar.

Histologische Klassifikation

Es gibt verschiedene Klassifikationssysteme für aktinische Keratosen. Cockerell schlug eine histologische Klassifikation vor, die sich am Klassifikationssystem orientiert, das zur Beschreibung histopathologischer Veränderungen an der Cervix uteri orientiert (cervial intra-epithelial neoplasia [CIN] und vulva intra-epithelial neoplasia [VIN]). In Analogie klassifizierte er die histologischen Veränderungen bei aktinischen Keratosen als „keratinocytic intra-epidermal neoplasia“ (KIN). Das Klassifikationssystem ist dreistufig aufgebaut (KIN I-III) und orientiert sich an der Ausdehnung atypischer Keratinozyten in der Epidermis. Röwert-Huber und Mitarbeiter haben dieses Klassifikationssystem dahingehend präzisiert, dass sie die In-situ-Charakteristik des Prozesses hervorheben; sie bezeichnen deshalb die einzelnen Stufen ihres Systems als AK I-III.

Pathogenese

Aktinische Keratosen entwickeln sich typischerweise an belichteten Arealen der Haut, wie dem unbehaarten Kapillitium, der Gesichtshaut, den Hand- und Armrücken. Vor allem ältere Menschen mit hellem Hauttyp und hoher kumulativer UV-Exposition sowie Menschen unter Immunsuppression sind für aktinische Keratosen prädisponiert. Besondere Bedeutung bei der Entstehung aktinischer Keratosen kommt der UVB-Strahlung (290–320 nm) des Sonnenlichtes zu. Diese löst die Bildung von Thymidin-Dimeren der DNA und RNA aus, sodass Mutationen entstehen. Die Mutation des p53-Gens spielt hierbei eine entscheidende Rolle. Dieses Tumorsuppressorgen ist auf dem Chromosom 17p132 lokalisiert und führt zum Arrest des Zellzyklus, damit eine Reparatur geschädigter DNA-Segmente ermöglicht wird. Funktionsstörungen des p53-Gens führen hingegen zu einem unkontrollierten Wachstum geschädigter Keratinozyten und damit zu einer potentiellen neoplastischen Transformation. Diese Abläufe gelten für aktinische Keratosen und Plattenepithelkarzinome der Haut gleichermaßen. Auch andere molekularbiologische Marker weisen auf eine erhöhte Wahrscheinlichkeit maligner Entartung hin, so z.B. p16ink4, der CD95 Ligand, „tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing“ Ligand (TRAIL) und TRAIL-Rezeptoren sowie der „loss of herterozygosity“ (LOH). Vor diesem Hintergrund muss die aktinische Keratose tatsächlich als Hautkrebsform angesprochen werden. Das Konzept der „Präkanzerose“ ist nicht mehr haltbar.

Aktinische Keratosen als chronische Erkrankung

Die praktische Erfahrung bei der Behandlung aktinischer Keratosen zeigt, dass ungeachtet der eingesetzten Therapieverfahren Rezidive häufig sind. Die in klinischen Studien aufgewiesenen Abheilraten beziehen sich auf zumeist auf Nachbeobachtungszeiträume von 3–6 Monaten. Es wäre vor dem Hintergrund des ausgesprochenen Rezidivverhaltens aktinischer Keratosen richtig, den in der Onkologie üblichen Terminus „time-to-relapse“ zu verwenden, der die Chronizität aktinischer Keratosen akzentuiert. Vor dem Hintergrund dieser Überlegungen müssen Therapiestrategien entwickelt werden, die geeignet sind, diese erscheinungsfreie Zeit zu verlängern.

Therapie

Patienten mit aktinischen Keratosen müssen über die Ursachen und Entstehung dieser Hautveränderungen aufgeklärt und damit zum zukünftig erforderlichen Lichtschutz motiviert werden. Interessanterweise konnte gezeigt werden, dass durch konsequenten Lichtschutz die Remission aktinischer Keratosen gefördert werden kann. Gerade für Patienten mit eingeschränkter Immunkompetenz, wie Organtransplantierte, stellt deshalb konsequenter Lichtschutz eine wichtige Maßnahme dar, den Progress aktinischer Keratosen zu behindern.

Es werden läsionsgerichtete Therapien („lesion-directed treatments“) und Feldtherapien („field-directed treatments“) unterschieden. Die Auswahl geeigneter Verfahren hängt von der Ausdehnung der aktinischen Keratosen, der erforderlichen Behandlungszeit, möglichen Nebenwirkungen der Therapie, den technischen Voraussetzungen des Behandlungszentrums aber auch den ökonomischen Mitteln der Patienten ab.

„Lesion-directed“ Therapien:

Es stehen vielfältige Therapien, die gegen einzelne Läsionen gerichtet sind, zur Verfügung. Dabei darf jedoch nicht außer Acht gelassen werden, dass auch die klinisch sichtbaren Einzelläsionen ein präklinisches Umfeld aufweisen können, das einer Therapie zugeführt werden sollte. Es empfiehlt sich also, nach einer Therapie der Einzelläsionen eine Feldtherapie der Umgebung anzuschließen.

Feldtherapien:

Feldtherapien eignen sich zur großflächigen Anwendung, z.B. im Rahmen der Therapie aktinischer Keratosen des Kapillitiums. Die Vorteile einer Feldtherapie konnten Krawtchenkow und Mitarbeiter herausarbeiten: Sie verglichen die Kryotherapie mit den Lokaltherapien mit 5-Fluorouracil und Imiquimod 5% Creme. Im gesamten Behandlungsbereich zeigte sich bei Kryotherapie eine Abheilquote von lediglich 4%, bei 5-Fluorouracil von 33% und für Imiquimod 5% Creme von 73%. In einer Studie von Kose und Mitarbeitern wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Imiquimod 5% Creme und 3,0% Diclofenac in 2,5% Hyaluronsäure nach 12 wöchiger Anwendung verglichen. Statistisch signifikante Unterschiede in den Abheilquoten ergaben sich nicht. Interessanterweise traten jedoch in beiden Gruppen in der Nachbeobachtungsphase keine neuen aktinischen Keratosen auf.

Die Fotodynamische Therapie ist besonders zur Feldtherapie geeignet. Sie basiert auf der Induktion der Protoporphyrin IX-Bildung durch topische Applikation von Porphyrinpräkursoren ([Methyl-]Aminolaevulinsäure) im Zusammenspiel mit Licht und Sauerstoff. Unter der Bestrahlung treten in Abhängigkeit von Bestrahlungsintensität (Lichtquelle) und Protoporphyrin IX-Bildung Schmerzen auf, die nach wie vor ein Problem dieser Behandlung darstellen. Gute Behandlungsergebnisse werden vor allem im Kopfbereich erzielt; an den Extremitäten ist das Ansprechen schlechter als bei einer Kryotherapie, wenngleich kosmetisches Ergebnis und Patientenakzeptanz besser beurteilt werden.

Aktinische Keratosen bei Organtransplantierten

Die Zahl organtransplantierter Patienten ist in den letzen 20 Jahren erheblich angestiegen. Sie beträgt derzeit in Deutschland ca. 80.000. Aufgrund wesentlicher Fortschritte, die Abstoßungsreaktion durch eine effektive und sichere Immunsuppression zu beherrschen, konnte das Gesamtüberleben organtransplantierter Patienten deutlich gesteigert werden. Damit stieg aber gleichfalls das Risiko, auf Grund der langzeitigen Immunsuppression und der dadurch eingeschränkten kutanen Immunosurveillance an einem nicht-melanozytären Hautkrebs zu erkranken. Invasiven Plattenepithelkarzinomen kommt hierbei die größte Bedeutung zu, wobei sowohl eine erhöhte Neigung zu aktinischen Keratosen als auch deren gesteigerte Progression bedeutsam sind. In diesem Zusammenhang ist eine subtile dermatologische Kontrolle organtransplantierter Patienten angezeigt. Das aggressivere Verhalten aktinischer Keratosen in dieser Patientenklientel erfordert ferner auch eine konsequente Prävention und Therapie. Die Erfassung präklinischer Veränderungen im Sinne einer Feldbehandlung ist bei organtransplantierten Patienten wegen der raschen Entwicklung neuer Läsionen noch bedeutsamer als bei nicht-immunologisch kompromittierten Patienten.

Sinnvolle neuere Therapiestrategien

Die Chronizität aktinischer Keratosen wird zukünftig den Blick auf Kombinationstherapien lenken, die die „time-to-relapse“ deutlich verlängern.

Sinnvoll erscheinen die Kombination von „lesion-directed-therapy“ (z.B. Abtragung hyperkeratotischer / elevierter aktinischer Keratosen mit dem Erbiumlaser) und Feldtherapie, z.B. mittels fotodynamischer Therapie. Die nachfolgende Behandlung mit Imiquimod (Aldara®) zielt auf die weitere Reduktion alterierter Keratinozyten im Sinne präklinischer epithelialer Veränderungen. Vorteil dieser Kombination ist, dass die oft mit einer Imiquimod-Therapie assoziierten Entzündingsphänomene deutlich abgeschwächt ablaufen und nach jüngst veröffentlichten Studien die Effektivität der Behandlung aktinischer Keratosen durch diese Kombination deutlich gesteigert werden kann.

ONKODERM E.V. – DAS DERMATO-ONKOLOGEN-NETZWERK

Onkodem hat sich zum Ziel gesetzt, das Fach Dermato-Onkologie durch niedergelassene Hautärzte zu stärken. Im Einzelnen soll der fachliche und berufspolitische Informationsaustausch, die Bildung eines Dermato-Onkologen-Netzwerkes sowie die Zusammenarbeit auf Studienebene gefördert werden.

Ziel der ONKODERM ist es, die Position der Dermatologie als integralen Bestandteil der Gesamtmedizin zu stärken und somit das Image des Gesamtfaches Dermatologie zu verbessern. Dies kann nur gelingen, wenn hohe Qualifikation, Qualitätssicherungsmaßnahmen, Studienerfahrung und Erfahrung bei der Umsetzung wissenschaftlicher Projekte zusammentreffen. Gute Vernetzungen der ONKODERM-Mitglieder im Berufsverband Deutscher Dermatologen und einer Vielzahl von Fachgesellschaften sollen die inhaltliche Entwicklung der ONKODERM prägen.

Struktur von ONKODERM

Die bislang 21 ONKODERM-Zentren mit derzeit 40 Fachärztinnen und Fachärzten decken ein Einzugsgebiet von ca. 15 Mio. Einwohnern ab.

Die Zusammenarbeit von Dermatologen in der ONKODERM eröffnet die Möglichkeit, standardisierte Diagnose- und Behandlungspfade aufzubauen, die ambulanten Versorgungstrukturen besonders Rechnung tragen. Dabei können auch Abrechnungsfragen, Fragen des off-label use und Auseinandersetzung mit Regressproblemen auf der Basis einer breiteren Diskussion mit Fachexperten des Netzwerkes erörtert werden.

Die ONKODERM stellt eine ausgewiesene Plattform hinsichtlich der Zusammenarbeit mit der pharmazeutischen Industrie dar. Unter anderem werden derzeit Datenbanksysteme aufgebaut, die zur Generierung von Versorgungsdaten in der Dermatologie, Marktanalysen und Registerdaten genutzt werden können.

Projekte innerhalb der Dermatologie (u.a. die Adaptation etablierter dermatologischer Leitlinien an die Bedingungen der ambulanten Dermatologie) und interdisziplinäre Vernetzungen (z.B. zur Versorgung organtransplantierter Patienten) wurden bereits erfolgreich angestoßen. Die Erarbeitung standardisiert aufgebauter Qualitätszirkel, Fortbildungsveranstaltungen und Patientenschulungen wird ein weiterer Schwerpunkt der ONKODERM darstellen.

Qualifikationen

In allen ONKODERM-Zentren findet das qualitätsgesicherte ambulante Operieren im Sinne des § 115B SGB V statt; vereinzelt wird auch eine verzahnte ambulant-stationäre Versorgungsstruktur onkologischer Patienten praktiziert. Viele Mitglieder verfügen über die Zusatzweiterbildung „medikamentöse Tumortherapie“ und nehmen an der Onkologievereinbarung der jeweiligen kassenärztlichen Vereinigungen teil. Sie sind schon vor diesem Hintergrund im Bereich der dermatologischen Systemtherapie besonders qualifiziert. Alle Mitglieder zeichnen sich durch Innovationsfreudigkeit und den Wunsch zur Umsetzung neuer diagnostischer und therapeutischer Optionen aus.

Ferner bestehen im Netzwerk umfangreiche Erfahrungen mit GCP/ICH Studien; derzeit laufen in ONKODERM-Zentren 17 derartige Studien, bei denen Mitglieder entweder PI (Principal Investigator) oder gar LKP (Leiter der klinischen Prüfung) sind. Durch klinische Studien finden besonders innovative Therapien einen beschleunigten Eingang in ONKODERM-Zentren und erweitern das therapeutische Armamentarium.

Weitere Informationen zu Tätigkeitsschwerpunkten sowie zur Mitgliedschaft gibt es auf der
Homepage: www.onkoderm.de

ZU DEN AUTOREN:

Prof. Dr. med. Thomas Dirschka
Dermatologische Privatpraxis Düsseldorf
Königsallee 88
40212 Düsseldorf

E-Mail: prof.dirschka@dirschka.de

Prof. Dirschka seit 1998 als Facharzt für Haut- und Geschlechtskrankheiten in Düsseldorf und Wuppertal niedergelassen. Im dermato-onkologischen Netzwerk onkoderm engagiert er sich seit dessen Gründung im Jahr 2009. Darüber hinaus ist er Mitglied der Leitlinienkommissionen Basalzellkarzinom, Akne und periorale Dermatitis der Deutschen Dermatologischen

Prof. Dr. med. Uwe Reinhold
Medizinisches Zentrum Bonn Friedensplatz
Friedensplatz 16
53111 Bonn

u.reinhold@medizinisches-zentrum-bonn.de

Prof. Reinhold ist Mitgründer des Medizinischen Zentrums Bonn Friedensplatz und dort Leiter desFachbereiches Dermatologie, Allergologie und Dermatologische Onkologie. Neben seinem Engagement bei onkoderm und anderen Fachgesellschaften ist er u.a. der 1. Vorsitzende der Deutschen Gesellschaft für Interdisziplinäre
Präventivmedizin e.V. (DeGIP).